Meyer-Lindenberg, A. & Weinberger, D.R. (2006). Intermediate phenotypes and genetic mechanisms of psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 7(10), 818-827.

Mellemliggende fænotyper i psykiatri

Risikoen for at udvikle en psykisk sygdom skal tillægges effekten af en række små genetiske varianter, der interagerer med hinanden og med miljøet.

Størstedelen af de psykiatriske lidelser har en høj genetisk familiaritet. Psykiatriske lidelser er komplekse, og ikke en bestemt gen-konstellation vil kunne forklare alle syge individer.

Gener kan heller ikke siges at være koder for bestemte psykiatriske fænomener såsom hallucinationer eller panikanfald, og jo mere adfærdsmæssig phenotypen er, jo mindre direkte vil lidelsen kunne forudsiges på baggrund af genotypen. I stedet bør man studere de kvantitative træk (væk fra det fænomenologiske), som menes bedre at kunne skabe ramme om biologien.

–> Sådan som jeg læser det, må man bevæge sig nærmere det biologiske niveau, og finde ”mellem niveauet” (intermediate phenotypes), for at kunne sætte dette i forhold til genetikken.

Disse risikofaktorer eller mellemliggende biologiske fænotyper (Intermediate biological phenotypes) er i den psykiatriske verden kendt som endofænotype.

Den traditionelle endophenotypemodel var en strategi til at reducere genetisk kompleksitet og øge genetisk effektstørrelse til at facilitere genopdagelser.

En endofænpotype menes at skulle have visse karakteristika:

–         Have gode psykometriske karakteristika

–         Være relateret til symptomerne og lidelsen i den generelle befolkning

–         Være stabil over tid

–         Udvise forøget udtryk i upåvirkede familiemedlemmer

–         Kosegregere med lidelsen i familier

–         Have ens genetisk indflydelse på lidelsen

Meget tyder på at meget på – hvis nogen overhovedet, endophenotyper opfylder alle de ovenstående krav.

Den komplekse sti fra gener – til adfærd og til lidelsens fænotyper

Fænotypen – fremtoningspræget, er det sæt egenskaber, der kan iagttages ved fotografering, måling og vejning m.m. Det er modsat genotypen (anlægspræget), som ligger forudbestemt i arveanlæggene.

Polymofer: som i nogle studier har vist at kunne forklare 1-2 % af skizofrene. Polymorfer er  genetiske variationer fx serotonin transporter længden polymofisme (5-HHTLPR) eller MAOI variabel A.

–> disse har vist at have en indvirkning på kredsløbet som linker PFC til midthjernen og striatum hvilket er relevant for skizofreni.

–> og et kredsløb det forbinder amygdala med regulatoriske kortikale og limbiske områder, som er involveret i depression.

Skizofreni

Dysfunktion i DLPFC spiller en central rolle i skizofreni.

DLPFC har forbindelser til store dele af hjernen. To vigtige kredsløb relevant herfor er hippocampus og striatum

Striatum: det kredsløb som striatum er involveret i et relevant for integration af sensoriske, kognitiv og emotionel information. Læsioner i det neostriatale-præfrontale system forringer præfrontal-afhængige kognitive funktioner, hvilket er karakteristisk for skizofreni.

Dopaminsystemet: DLPFC er involveret i kontrol af midthjernens dopaminerge neuroner. Disse præfrontale-midthjerne interaktioner er essentielle for motiveret adfærd, arbejdshukommelse og belønningsrelateret indlæring.

Meget tyder på en omvendt uformet relation mellem arbejdshukommelse-relateret aktivering og DLPFC neuroner og dopaminerge D1 receptorer.

Hos skizofrene ses dopaminerg abnormaliteter, og derfor foreslået som en medvirkende forklaring på lidelsen. à dopaminhypotesen, at antipsykotiske virker på skizofrene symptomer.

Hippocampale formation: er involveret i episodisk hukommmelse og spatial orientering og spiller en stor rolle i skizofreni – fundet gennem billeddannelsestudier.  Forbindelserne mellem hippocampus DLPFC og interaktioner mellem disse er som nævnt bl.a. er involveret i episodisk hukommelse. Det er blevet foreslået at en afbrudt forbindelse mellem disse to er særlig synlig hos skizofrene à diskonnektions hypotesen.

COMT genet (Val og Met)

Dysfunktion i neostriatale-præfrontale kredsløb og DLPFC-hippocampal formations kredsløb er relateret til en genetisk risiko for udvikling af skizofreni.

Gener relateret til en risiko for udvikling af lidelsen påvirker de neurale kredsløb og udviser større gennemtrængning på dette neurale niveau end det gør på det klinisk fænomenologiske.

–> COMT genet udviser disse karakteristika:

COMT er et vigtigt enzym som nedbryder dopamin i præfrontal kortex. Dopamin i synapsen er enten bestemt af dopamin reuptake eller COMT katabolisme. COMT er en væsentlig faktor for hvor meget dopamin der er tilgængelig i synapsen.

Varianterne i COMT, har indflydelse på hvordan/hvor godt præfrontal kortex fungerer.

à Relationen til skizofreni er at det betød noget for Wisconsin card sorting, og for udvikling af skizofreni.

Varianter af COMT-genet, kaldet val/val, øger risikoen for skizofreni, fordi den fører til hurtigere nedbrydning af dopamin i præfrontal cortex. Forskningen sidenhen har dog vist, at genvarianten kun spiller en beskeden rolle.

–          Val/val-variant: har vi svært ved at skabe et stabilt billede af den information, vi modtager.

–          Modsat personer med met/met: disse har en meget effektiv informationsbearbejdning.

Perspektivering

Det har bl.a. vist sig, at met/met-gruppen har sværere ved at bearbejde følelsesmæssig information. De reagerer rigidt og har svært ved at håndtere følelserne sammenlignet med val/val gruppe, der hidtil har været set som de eneste, der har problemer med informationsbearbejdningen.

Det er et spændende perspektiv, for det antyder, at der kan være en sammenhæng mellem met/met-genvarianten og sygdomme som OCD.

–> Hvis det er tilfældet, står vi med et meget klart billede på, hvordan vores adfærd er en afspejling af de genvarianter, vi bærer på.