Pinel, P.J.P. (2011). Biopsychology (8. udgave). Boston: Pearson.

Hjernen er et levende plastisk organ, der er i konstant forandring på baggrund af genetisk programmering og miljøpåvirkninger. Kapitlet handler om neural udvikling. Tre ideer inkluderes, herunder:

–          Neural udviklings natur og det fantastiske deri.

–          Erfaringens vigtige rolle i neural udvikling.

–          Konsekvenser af fejl i udviklingen af det neurale system.

9.1 Faser i den neurale udvikling

 

Dannelse af det neurale fundament:

Sker tre uger efter undfangelsen. Det første store skridt i den neurale udvikling. Dette synes at ske som følge af kemiske signaler. De tidligste celler i embryo er totipotent, dvs. de kan udvikle sig til en hvilken som helst celle, men undertiden bliver de mere specialiserede. Celler i det neurale fundament mister noget af deres evne til at blive til andre celler – de er multipotente. Disse celler kaldes stamceller:

•   Stamceller har ubegrænset mulighed for at forny sig selv hvis de er i det rette miljø (cellekultur).
•   De har mulighed for at udvikle sig til andre modne celler.

Senere i udviklingen mister cellerne deres evne som stamceller, idet de specialiseres yderligere. Cellerne har dog stadig evne til at forny sig selv, hvorfor de kaldes glial stamceller eller neurale stamceller. Disse celler specialiserer sig ikke før senere.

Stamceller kan forny sig, fordi modercellen deler sig og to datterceller dannes. Den ene specialiseres og den anden bliver til en ny stamceller moder, hvorfor processen kan fortsætte. Med tiden kan der dog akkumulere fejl.

Neural vækst:

Vækst sker ikke med det samme og ikke på samme tid i de forskellige områder af det neurale rør. Der sker flest celledelinger i den ventrikulære zone.

Vandring og sammenlægning:

Vandring:

Når celler er skabt gennem celledeling i den ventrikulære zone vandrer de til bestemmelsessted. De er stadig umodne og mangler den proces, der karakteriserer en moden celle. Tid og sted er afgørende faktorer for vandring i det neurale rør. Subneuroner dannes og vandrer efter ganske forudsigelige mønstre.

To typer vandring:

–          Radial vandring: fra ventrikulære zoner i lige linje ud mod ydre væg af røret.

–          Tangential vandring: vandring sker parallelt med rørets vægge.

De fleste celler bruger begge typer vandring på vej til deres bestemmelsessted.

To metoder hvorpå celler i udvikling vandrer:

Somal translocation: Der gror en forlængelse på celler i retning mod bestemmelsesstedet og denne udforsker miljøet på vejen.

Glia-medieret vandring: Under den hastige vækst i det neurale rør og når væggene bliver tykke opstår et midlertidigt netværk af glial celler, radial glial celler, og mange celler bruger radial vandring ved at benytte det midlertidige netværk.

Forskning har været koncentreret om kortex. Det ses, at vandring sker i velordnede bølger af celler indefra og via et radialt mønster bevæger sig ud. Kortikal udvikling kaldes også inside-outmønster.

Mønstre for cellevækst og vandring er unikke for de forskellige områder i kortex.

Sammenlægning:

Når cellerne er vandret til deres bestemmelsessted skal de sammenlægges med andre celler, der er vandret. Celleklæbende molekyler (cell adhesion molecules CAM) har evnen til at genkende molekyler på andre celler og klæbe sig fast til dem. Defekt CAM funktion kan være årsag til nogle neurologiske lidelser.

Gap junctions (kryds):             Forbindelser mellem tilstødende neuroner. Ikke så brede forbindelser som synapser. Mellemrummene er forbundet med smalle rør kaldet connexiner, hvorigennem cellerne udveksler cytoplasma. Det menes at gap junctions spiller en central rolle i vandring og sammenlægning.

Axonvækst og synapseformation

Axonvækst:

Når neuroner har vandret begynder der at gro axoner og dendritter fra dem. De skal gro de rigtige steder hen. På spidsen af hver axon eller dendrit er en mindre struktur kaldet vækstkegle, som udsender mindre fingerlignende cytoplasmastrenge, der kaldes filopodia.

                                                          Se Sperrys klassiske studie af øjenrotation og regenrering. S. 224.

Chemoaffinity hypothesis:     På baggrund af studiet foreslog Sperry, at hver postsynaptisk overflade i nervesystemet udskiller et særligt kemisk mærkat, som særlige axoner og dendritter tiltrækkes af. Hypotesen tager ikke højde for, at nogle axoner vokser i samme cirkulære mønster gang på gang og ikke direkte til vækstkeglen. En revidering af hypotesen siger, at vækstkegler udsender kemiske signaler, der virker som guide – også for selve ruten. Vækstkegler er ikke det eneste, der guider axoners vækst. Der kommer også signaler fra tilstødende axoner.

Neuroner vedbliver at have samme topografiske forbindelse som ved oprindelse. Der er evolutionært pres eller behov for at neuroner er så tæt forbundet og komprimeret som muligt.

Topografisk gradient hypotese:

Axoner der gror fra en topografisk overflade til en anden er guided mod bestemte mål. Axoner i vækst guides til deres destination af to krydsende signaler hældende (anterior-posterior og medial-lateral hældning).

Synapseformation (dannelse):

Når axoner har nået deres mål skal de etablere passende mønstre af synapser. Et neuron kan producere axoner selv, men det kræver koordineret aktivitet, at skabe synapser. Derfor mangler der også viden på området, men nogle afgørende kemiske signaler er blevet identificeret, fx er tilstedeværelse af glialceller (særligt astrocytter) vigtig. Neuroner i udvikling behøver store mængder kolesterol under synaptogenese og astrocytter tilfører ekstra kolesterol. Synapser, der ikke fungerer ordentligt synes at blive elimineret.

Neurondød og omlægning af synapser

Neurondød:

Der produceres ca. 50% flere neuroner end nødvendigt. Man troede førhen at neurondød var en passiv proces (necrosis) grundet mangel på næring, men man har fundet, at det er en aktiv proces (apoptosis). Neuronerne er genetisk programmerede til at begå selvmord på visse stadier i udviklingen:

1.        når de har udfyldt deres rolle
2.        hvis de ikke formår at bevare livsbevarende signalstoffer, fx neurotrofiner, der fremmer vækst og overlevelse af neuroner, fungerer som guide for axoners vækst og stimulerer synaptogenese.

Nerosis kan være farligt, da de døde neuroner udskiller deres ekstracellulære væske, der kan skade andre celler og give inflammationer.

Apoptosis sker på sikker, præcis og ordentlig måde uden at gøre skade. Hvis genetisk apoptosis blokeres kan det forårsage kræft og hvis apoptosis aktiveres på upassende tidspunkter forårsager det celledød eller neurodegenrativ sygdom.

Omlægning af synapser:        Celledød er forbundet med konstant omlægning af synapser.

9.2 Postnatal cerebral udvikling hos spædbørn

Det meste af vores viden om hjernen kommer fra komparative studier, hvilket vægter det evolutionære perspektiv. Menneskehjernen adskiller sig dog fra andre arter ved at have enorm lang udviklingsperiode og noget tyder på, at det er udviklingen af de præfrontale kortex, der tager tid.

Postnatal vækst: Efter fødslen øges hjernens vægt og fylde gevaldigt, hvilket skyldes:

1.        synaptogenese
2.        myelinisering
3.        øget forgrening af dendritter

Der er særligt fokus på synaptogenese efter fødslen, fordi den sker i bølger i forskellige dele af hjernen, hvilket er et udtryk for hvordan barnets evner udvikles og i hvilken rækkefølge. Fx er der massiv synaptogenese i 4.-5. måned af visuelt og auditivt kortex.

Myelinisering øger hastigheden af ledningen mellem axoner. Myeliniseringen sker også i takt med barnets udvikling, fx inden for sanser.

Forgrening sker hele tiden og med stor hast. Modne dendritter kan ændre form på få sekunder.

Overproduktion af synapser sker formentlig pga. den unge hjernes behov for plasticitet (indlæring). Efterhånden sker der synapsedød for synapser, der ikke bruges eller behøves, hvormed effektiviteten af de nødvendige synapser øges.

Hvid substans øges indtil voksen. Grå substans synes stabil, men  formindskes herefter.

Udvikling af præfrontalt kortex:

Ingen teori kan forklare funktionerne for præfrontalt kortex grundet dets kompleksitet. Alligevel forbindes flg. fire funktioner med præfrontalt kortex:

1.        Arbejdshukommelse.
2.        Planlægning og udførelse af handlinger.
3.        Hæmning af reaktioner, der er upassende i én kontekst, men ikke i en anden.
4.        Efterlevning af regler for social adfærd.

Herunder Piagets klassiske forsøg. Fx forståelse af konservering ved 7 mdr.. Komparative studier viser, at aber aldrig opnår denne evne.

9.3 Erfaringens effekt på tidlig udvikling, bevaring og reorganisering af neurale kredsløb

Er effekter af erfaring tilladende (permissive) eller instruerende (instructive)?

                             Permissive:      Tillader at genetiske programmer aktiveres.

                             Instructive:      Bidrager til at dirigere udviklingen.

Tiden spiller en afgørende rolle for erfaringens indflydelse på udviklingen. Her er tale om sensitive og kritiske perioder. Et princip gælder stort set alle neurale kredsløb; funktioner der ikke bliver brugt vil føre til at neurale kredsløb enten forsvinder eller ikke fungerer normalt (use it or lose it). Lang udviklingsperiode for menneskehjernen udgør den fordel, at der er god mulighed for at erfaring kan finpudse udviklingen.

Tidlige studier af erfaring og neural udvikling: Tab og berigelse.

De første studier koncentreredes om sansning og motorsystemer primært baseret på eksperimenter med dyr. Tab og berigelse af evner kan ske gennem erfaring eller mangel deraf.

Naturlig konkurrence mellem erfaring og neural udvikling

Noget tyder på, at den neurale udvikling konkurrerer med erfaringen for at bevare normalitet, hvis oplevelser synes at modarbejde normal udvikling af fx øjne. Se side 230 for eksempel.

Erfaringseffekt på topografisk kort af sansekortex

Bemærkelsesværdig viden om erfaringens effekt på nervesystemet kommer fra studier af topografisk sansekort.

Erfaring finpudser den neurale udvikling

Studier er tit koncentreret om hvordan erfaring kan virke patologisk. Erfaringen er dog mod til at finpudse den neurale udvikling på ganske sund og normal vis. Erfaringen spiller eksempelvis en kæmpe rolle i bevaringen af neurale kredsløb, men der mangler viden om selve mekanismen bag.

9.4 Neuroplasticitet hos voksne

Voksne, modne hjerne fortsætter med at forandres og tilpasses.

Neurogenese hos voksne pattedyr:

Ændring af opfattelse af plasticitet hos voksne skete med opdagelsen af, at neurogenese fandt sted hos voksne fugle, når de i foråret skal synge og tiltrække en mage. Dernæst fandt man, at der sker neurogenese i hippocampus hos rotter og senere fandt man, at samme var tilfældet for olfactory bulbs og til sidst kortex.

Særligt interessant er neurogenese i hippocampus, som også finder sted hos mennesker. Der anslås, at der dannes 2,000 nye neuroner i timen.

Hvor kommer de nye neuroner fra?

I olfactory bulb synes neuronerne at komme fra voksne neurale stamceller, der migrerer til olfactory bulb. Neuroner i hippocampus kommer fra et sted ganske nært ved, nemlig dentate gyrus.

Rotter der lever i stimulerende miljø producerer op til 60% flere neuroner i hippocampus. I og med at hippocampus er involveret i hukommelse har det ført til, at motion kan forbedre hukommelsesproblemer og øge kognitive funktioner (særligt hos ældre).

Erfaringens effekt på omlægning af voksenkortex:

Musikere der spiller strengeinstrumenter viser sig at have et større område i kortex, der repræsenterer fingrene. Blindhed mindsker ligeledes området for visuelle input osv.

9.5 Lidelser i nervesystemet: autisme og Williams syndrom

Som alle komplekse processer kan udviklingen hurtigt forstyrres og en lille fejl kan have store konsekvenser, fordi det også kan ødelægge senere stadier i udviklingen.

Autisme:           Kompleks udviklingsneurologisk lidelse, som er svær at definere pga. stor individuel forskel fra patient til patient. Der er dog nogle fællesnævnere.

1.        Opstår før 3-årsalderen og forværres ikke yderligere derefter.
2.        Reduceret evne til at tolke andres emotioner og intentioner.
3.        Reduceret overskud/kapacitet til at interagere socialt og kommunikere.
4.        Optaget af enkeltobjekter eller aktiviteter.

Dog ikke alle der har alle symptomer. 80% er drenge, 50% er mentalt retarderede og 35% har anfald. Ældre mødre har større risiko for at få børn med autisme, men risiko øges også for unge mødre, hvis faderen er over 40 år.

Fordi variabiliteten inden for autisme er så stor, taler forskere om autismespektret, hvor Aspergers syndrom fx hører til (mild form, hvor tale og kognition er bevaret).

Autisme er svær at behandle. Intensiv adfærdsterapi kan forbedre livet for nogle, men det er ofte svært for autister at leve uafhængigt.

Heterogenitet:

Autisme er en meget heterogen lidelse. Nogle er svært handikappede på nogle områder, men fungerer normalt på andre – ja nogle fungerer endda meget bedre end normale mennesker på visse områder. Nogle autister klarer sig fx godt inden for puslespil, musik, kunst, hukommelse osv. Nogle er gode til at læse og stave, men mange autister mangler intonation i udtale. Samme mangler ofte evner til at udtrykke emotioner både verbalt og via ansigtsudtryk.

Autistiske lærde:

Intellektuelt handikappede, men med superevner inden for specifikke kognitive eller kunstneriske discipliner. Autistiske lærde er et mysterium, da de ikke synes at tilegne evnerne via indlæring, men opstå spontant. En forklaring kan være at hjernen overkompenserer for mangler andre steder i hjernen.

Genetik:

Søskende til autister 5% risiko for at få samme diagnose, hvilket er højere end for den almindelige population, men stadig lavere end hvis autisme kun skyldtes et enkelt gen (ville dermed være 25% risiko). 60% for enæggede tvillinger. Tyder på interaktion mellem flere gener og miljømæssige faktorer. Flere gener er identificeret.

Neurale mekanismer:

Heterogenitet for autismespektret tyder på alvorlig skade på nogle strukturer i hjernen, men ikke andre. Det er svært at kender mekanismerne bag autisme, da der er lavet få studier. Nogle mener, at amygdala, cerebellum og frontal kortex er involveret. Nogle studier har vist at fusiforme face area er mindre aktivt hos autister end hos normale. Årsag til dette kan ligge i manglende eller skadede spejl-neuroner (det der gør at man kan efterabe og forstå andres intentioner).

Williams syndrom:

Neural udviklingslidelse. Mental retardering og heterogenitet. Folk med Williams syndrom er dog sociale, snaksalige og empatiske. På mange måder er de modsætninger til autister, hvorfor de to lidelser er ideelle at studere sammen.

Særligt interessant ved folk med Williams syndrom er deres taleegenskaber, selvom der er nogle deficits og tale er sent udviklet, så er deres egenskaber udsædvanlige for deres IQ (gennemsnitligt 60). Ulempen for børn med disse gode talegaver er, at lærere ofte forventer mere af deres kognitive evner end de kan levere og sjældent får den ekstra støtte i undervisning, som de har brug for. De bliver overset.

Mange med Williams syndrom er musikere og de viser mere følelse og reagerer mere følelsesmæssigt på musik end de fleste andre. De kan for det meste ikke læse noder, men har store evner inden for rytme og pitch. De er også gode til ansigtsgenkendelse.

Til gengæld har de meget ringe spatiale evner – også ift. deres lave IQ. De har svært ved at huske lokationer selv få gader væk. Tale vedr. rumlige og spatiale forhold er også dårlig. Mange har også dårligt hjerte. En hjertelidelse ses ofte som følge af mutation på kromosom 7. Man har i et studie fundet, at folk med Williams ofte helt mangler det ene kromosom 7. Ligeledes ses tyndere kortex og reduktion af hvid substans.