Pinel, P.J.P. (2011). Biopsychology (8. udgave). Boston: Pearson.

Neuroners funktion og hvordan neuroner transmitterer elektrokemiske signaler gennem vores nervesystem. Først om neuroner i hvile, dernæst om hvordan signaler transporteres gennem neuroner og transmitteres gennem synapser til andre neuroner. Til sidst diskussion af hvordan stoffer bruges til at undersøge relationen mellem synaptisk transmission og adfærd.

---

4.1 Hvile membran potentiale

Mambranpotentiale:               Differens mellem den elektriske ladning uden for og inden i cellen. Membran potentiale måles med mikroelektroder inden i og uden for cellen.

Hvilepotentiale:                         -70 mV. Neuroner er polariserede.

Ioner:                                         Neuroner er polariserede, fordi saltene i det neurale væv er opdelt i positive og negative ioner og fordi der er flere negative end positive ioner inden i cellen i forhold til balancen uden for cellen.

                                                          Koncentrationen er stabil, men ionerne er i konstant bevægelse. Neuroner forsøger altid at udligne balancen ved at bevæge sig mod steder, hvor koncentrationen af det pågældende neuron er lavere. Stabil koncentration skyldes også elektrostatisk pres, der gør, at når der akkumuleres positiv eller negativ ladning et sted, opløses den, fordi ladningen tiltrækkes af modsatte koncentrationer andre steder og i øvrigt frastødes af ioner med samme koncentration.

                                                          Alligevel er der ingen neuroner, der er helt lige fordelt.

Ion kanaler:                               Ioner transporteres ind og ud af neuroner gennem ionkanaler, hvor hver type ionkanal er specielt designet til en type ion.

For info om de særlige ioner ifb. Hvilepotentiale (Na+, K+ og Cl-) se tabel 4.1.

4.2 Frembringelse og transport af postsynaptisk potentiale

Når neuroner fyrer udskilles neurotransmittere fra terminalknapper (terminal buttons), som spredes hen over den synaptiske kløft og interagerer med specialiserede receptor molekyler på modtagermembranen på den næste neuron.

Når en neurotransmitter bindes til postsynaptiske receptorer, sker en af flg. ting afhængig af typen af neurotransmitter og receptor:

Depolarisering;                          Stimulerende: Membranpotentialet stiger (fra -70mV til fx -67mV). Graden af depolarisering kaldes også excitatory postsynaptic potentials EPSP, fordi det øger sandsynligheden for, at neuronen fyrer.

Hyperpolarisering;                   Hæmmende: Membranpotentialet falder. Graden af hyperpolarisering kaldes også inhibitory postsynaptic potentials IPSP

Graden af EPSP og IPSP er proportionel med intensiteten af de signaler der frembringer dem. Dvs. jo kraftigere signal, desto større eller mindre EPSP/IPSP og dermed større ændring af mV.

Transmission af postsynaptisk potentiale er 1. ekstrem hurtig og 2. mister omfang efterhånden som det bevæger sig (højest nogle mm og når dermed aldrig ret langt ned langs en axon inden det fader ud).

4.3 Integration af postsynaptisk potentiale og generering af aktionspotentiale

Postsynaptisk potentiale i en synapse har typisk ingen effekt i forhold til om en neuron fyrer. Det afhænger af nettoeffekten af de tusinde andre synapser, der er forbundet til neuronen. Det afhænger i sidste ende også af balancen mellem stimulerende og hæmmende signaler.

Aktionspotentiale:                    EPSP og IPSP transporteres til axon hillock og hvis summen af depolarisering eller hyperpolarisering i den tilstødende sektion på axonen når tærsklen for stimulering (omkring -65mV), opstår et aktionspotentiale (AP) nær axon hillock. AP er kraftigt, men kortvarigt, og bytter om på membranpotentialet fra -70mV til 50mV. AP aftager ikke i styrke, men er ”all-or-none responses”.

Integreret signal:                       Neuroner bestemmer ud fra summen af stimulerende og hæmmende postsynaptisk potentiale om den vil fyre eller ej. Integreret signal er når indkommende signaler bliver til et samlet signal.

Neuronen integrerer signaler

1.        over tid; Temporal summation. Fordi signaler oftest overlapper hinanden og dermed stimulerer det foregående signal det næste signal yderligere.
2.        over afstand; Spatial summation. EPSP, der produceres på samme tid på forskellige steder på membranen øger det samlede EPSP. Simultant EPSP og IPSP kan også ophæve hinanden.

4.4 Transport af aktionspotentiale

Ion kanaler har nøglerolle i produktion af AP:

Aktionspotentiale både produceres og transporteres gennem axonen pga. spændingsaktiverede ion kanaler. Kanalerne åbnes og lukkes som respons på ændringer i membranpotentiale. Kraftig ændring i membranpotentiale skaber fx massiv gennemstrømning af ioner, hvilket skaber aktionspotentialet og dernæst kraftig tilbagestrømning af ioner som modreaktion (1 ms).

Genstridig periode:                  Pga. ioners forsøg på at skabe ligevægt sker en modreaktion på gennemstrømningen af ioner under AP. Dette betyder, at der efter AP følges en absolut genstridig periode på 1-2 ms, hvor det er umuligt at fremkalde nyt AP og dernæst en relativt genstridig periode, hvor der kun kan udløses AP, hvis membranpotentialet er endnu større end det der udløste det foregående. Derefter tilbage til baseline.

Genstridige perioder har afgørende betydning for neural aktivitet:

1.        AP transporteres kun én vej langs axonen, fordi AP ikke kan skifte retning pga. genstridig periode lige efter AP.
2.        Genstridig periode bærer ansvaret for, at hyppigheden af neural fyring er relateret til intensiteten af stimulationen.

Transport af AP gennem axonen:

1.        AP bliver ikke svagere under transporten, hvorfor signal transmitteres gennem hele axonen og signal kan videreføres til omkringliggende neuroner, hvor det postsynaptiske potentiale ikke forlader neuronen og påvirker andre neuroner.
2.        AP transporteres langsommere end postsynaptisk potentiale.

Ved AP fra axon hillock transporteres noget af signalet altid tilbage gennem cellekroppen og ud i dendritterne på neronen. Man ved ikke meget om denne ”back firing”.

Transport gennem myeliniserede axoner:

Signal transporteres passivt gennem det første myelin sektion (øjeblikkeligt og uden at miste kraft). Når signalet når til næste ”perle på snoren” er det stadig kraftigt nok til at åbne de spændingsaktiverede ion kanaler og derigennem generere endnu et kraftigt signal gennem næste myelin sektion. Signalet hopper så at sige fra node til node (saltatory conduction) og det går stærkere end hvis axonen ikke var myeliniseret.

Neurodegenerative lidelser, der rammer myelinsubstans har derfor alvorlige konsekvenser for den neurale aktivitet (sklerose).

Husk:                                              Mange neuroner i hjerner hos pattedyr har meget kort eller slet ingen axoner, og disse afslører normalt ikke noget aktionspotentiale. Transport i disse interneuroner sker typisk passivt og aftagende (ligesom membranpotentiale).                                    

Hodgin-Huxley model:           Meget viden om transport af signal kommer fra denne model, der modtog Nobelprisen i 1963. Den er dog lidt forsimplet og lavet på baggrund af forsøg med motorneuroner hos blæksprutter. Det gør det vanskeligt at overføre direkte til pattedyrenes hjerner, da mange motorneuroner i PNS ikke har samme egenskaber som cerebrale neuroner. Her er nogle forskelle:

–          Mange cerebrale neuroner fyrer konstant.

–          Axoner hos nogle cerebrale neuroner kan aktivt transportere både aftagende signaler og aktionspotentiale.

–          Aktionspotentiale i motorneuroner er altid det samme, men kan variere meget i både frekvens, varighed og amplitude i forsk. klasser af cerebrale neuroner.

–          Mange cerebrale neuroner har ingen axoner og viser intet aktionspotentiale.

–          Dendritter på nogle cerebrale neuroner kan transportere aktionspotentiale.

Cerebrale neuroner er altså langt mere komplekse end motorneuroner.

4.5 Synaptisk transmission: Kemisk transmission af signaler mellem neuroner

Synapsestruktur:                       Der findes axoxomatiske synapser, dendrodendritiske synapser og axoaxoniske synapser afhængig af, hvorfra og hvortil der synapses.

Directed synapses: synapser, hvor afstanden mellem afsendelse og optagelse af neurotransmitter er lille.

Nondirected synapses: stedet hvor neurotransmitter udløses er et stykke væk fra optagelsesstedet.

---

Syntese, pakning og transport af neurotransmittermolekyler:

Der er små og store neurotransmittermolekyler. De små er alle typer, hvor de store alle er neuropeptider. Neuropeptider er små aminosyre kæder indeholdende mellem 3 og 36 aminosyrer.  De er altså korte proteiner.

1.        Små neurotransmittermolekyler er indkapslet i vesikler i cytoplasma. Når vesikler er fyldt med neurotransmitter, ligger de i kager tæt på den præsynaptiske membran.
2.        Neuropeptider er samlet i cytoplasma i cellekroppen på ribosomerne. De er også indkapslet i vesikler, men ligger ikke så tæt op ad cellemembranen.

Tidligere troede man, at en neuron kun indeholdt én neurotransmitter, men mange indeholder to, hvilket man kalder coexistence. De fleste tilfælde med coexistance omfatter neuroner med én neuropeptid i store vesikler og én lille neurotransmitter i små vesikler.

---

Frigørelse af neurotransmittermolekyler

Exocytosis:                                   Frigørelse af neurotransmittermolekyler. I de fleste tilfælde frigører et aktionspotentiale neurotransmittermolekyler fra én vesikel i en synapse. Der er forskel på hvordan store og små neurotransmittermolekyler frigøres.

Neurotransmittermolekylers aktivering af receptorer

Neurotransmittermolekylerne binder til receptorer i den postsynaptiske membran. Hver receptor passer til en særlig neurotransmitter (kan dog snydes af syntetiske stoffer der ligner den pågældende neurotransmitter).

Ethvert molekyle, der binder sig til et andet kaldes en ligand og dermed er neurotransmitteren en ligand til receptoren.

Neurotransmittere kan dog binde sig til flere forskellige receptorer (receptor subtyper, som finder i forskellige områder i hjernen). Dermed kan en neurotransmitter sende flere forskellige signaler til forskellige dele af hjernen.

Der findes:

1.        ionotropiske receptorer; associeres med ligand –aktiverede ionkanaler.
2.        metabotropiske receptorer; associeres med signalproteiner og G-proteiner.

Autoreceptorer:                          Er metabotropiske receptorer der binder sig til membranen i den præsynaptiske neuron og binder sig til sin egen neurons neurotransmittermolekyler. Deres funktion er at føre tilsyn med antallet af neurotransmittermolekyler, der frigives og enten stimulere eller reducere frigivelsen afhængig af balancen.

Reuptake, enzymatisk nedbrydning og genanvendelse

For at undgå, at neurotransmittere ”svæver” rundt findes mekanismer for at undgå, at de ophobes mellem synapserne.

•          Reuptake; trækkes tilbage ind i de præsynaptiske knapper og vesikler og kan på den måde genbruges.
•          Nedbrydning af neurotransmittermolekyler af enzymer

Om GAP-junctions og glialceller se s. 91.

4.6 Neurotransmittere

Små neurotransmittermolekyler kan inddeles i flg.:

•          Aminosyre neurotransmittere:
  •    Størstedelen af de hurtigt reagerende, der synapser direkte i centralnervesystemet. Herunder glutamat, aspartat, glycine og GABA.
•         Monoamine neurotransmittere:
•    Lidt store molekyler end aminosyrer og deres effekt mere diffus. Dopamine, adrenalin og noradrenalin og serotonin.
•   Acetylcholine:            
•   Unconventional neurotransmittere

Store neurotransmittermolekyler er alle peptider.

Se figure 4.17!

4.7 Farmakologi i adfærd og synaptisk transmission

Stoffer har grundlæggende to funktioner ift. synaptisk transmission. De enten hæmmer eller stimulerer. Stoffer der stimulerer en receptor kaldes agonist og stoffer der hæmmer kaldes antagonist.

Generelle trin for de fleste neurotransmittere fig. 4.18

1.        Syntese
2.        Opbevaring i vesikler
3.        Lækage fra vesikel ud i cytoplasma
4.        Exocytosis/frigivelse
5.        Hæmmende respons fra autoreceptorer
6.        Aktivering af postsynaptiske receptorer
7.        Deaktivering

Agonister binder sig til receptorer og aktiverer dem. Antogonister binder sig til dem og blokerer for andre neurotransmittere. Fig. 4.19.